公元1499年，二十八岁的王阳明参加礼部会试，获赐二甲进士，授刑部主事，正式踏入仕途。

七年之后，王阳明因得罪宦官刘瑾，被责杖四十，贬谪至贵州龙场（今贵州修文县境内）当了一名小小的驿栈驿丞。他的父亲王华也因此被调离北京，担任陪都南京吏部尚书。

在前往龙场的路上“夫征不复，妇孕不育，凶，”刘瑾试图派人暗杀王阳明。他脱下鞋子衣服扔在河岸边，假装跳水自尽，侥幸逃过追杀。贵州龙场万山丛薄，多个少数民族杂居，还是文明未开化的地方。王阳明在这里教化风俗，得到百姓的爱戴。在龙场的这些日子，他精研学问，认识到“圣人之道，吾性自足，向之求理于事物者误也。”史称龙场悟道。

刘瑾被扳倒以后，王阳明升任南京刑部主事，累迁至南京鸿胪卿。后因兵部尚书王琼举荐，王守仁升任都察院左佥都御史，巡抚南（安）、赣（州）、汀（州）、漳（州）等地。

其时，江西中南部盗贼四起。王阳明策反盗贼的耳目为他刺探叛军情报，随后传檄福建、广东一带会兵讨伐贼寇。王守仁用兵诡异，“利御寇”，他亲率精锐发动突袭，一战俘获七千多人，二战俘获六千多人，三战斩杀两千多人，迅速荡平赣南地区为患数十年的匪情。

王阳明剿匪凯旋后，兴办学校，整修濂溪书院，这就是后来的阳明书院。南赣民风为之一新。在王阳明的教化下，长期与官府对抗的畲民迅速汉化，融合转化为客家人。部分不愿汉化的畲民，则退入深险山区，成为当地的少数族群。“鸿渐于木，或得其桷，无咎。”王阳明在闽西、赣南、粤东一带平乱之后，先后设置平和、崇义、和平三县以安置百姓，帮助他们安居乐业。

公元1519年6月，宁王朱宸濠声称奉太后密旨，在南昌发动叛乱，自称皇帝，并设左右丞相和兵部尚书，集结兵力号称十万， 出动战船千艘出鄱阳湖攻打安庆，意图攻取留都南京。

王阳明得到朱宸濠叛乱的消息后，深知他如果顺江而下，南京定然失守，于是使了个疑兵之计。他派人在朱宸濠的老巢南昌城内四处张贴讨伐檄文，称朝廷已派边兵和京兵八万，会同南赣及湖广地区部队共计十六万，准备进攻南昌。朱宸濠惊疑交加，于是按兵不动。连续派出探子探知消息。他足足耽误了十几天时间，终于确信朝廷压根没有派大兵讨伐，这才率军沿江东下，接连攻下九江、南康，进逼安庆。

此时，王阳明已经仓促召集八万平叛军。他果断舍弃救援安庆，领军直捣守备空虚的南昌。他这一招围魏救赵，就是在赌朱宸濠不敢放弃南昌。

朱宸濠久攻安庆不下后，得知南昌已被攻破，果然仓促回师夺城。王阳明率军在鄱阳湖上以逸待劳，与朱宸濠展开激战。在战况胶着的时候，他命人用小船装满柴草，顺风纵火烧毁了朱宸濠的副舰。朱宸濠战败被俘，叛军焚溺而死者达三万余人。